Оценка клинических исследований фтористых кислотных (APF) гелей keystone (Dental resources)

07.06.2016
Робин Плюесе

Фтористые препараты для местного применения используются для профилактики и лечения кариеса в течение многих десятилетий. Фтористые кислотные соединения, или препараты APF, были выведены на стоматологический рынок в 1960-х годах {2} и одобрены Американской стоматологической ассоциацией с 1968 года в качестве эффективного средства для предотвращения кариеса. Сегодня стоматологи традиционно применяют в своей практике фторсодержащие продукты в рамках комплексной программы профилактики кариеса у пациентов чаще всего с умеренным или высоким риском развития кариеса. Эти препараты особенно актуальны для ортодонтических пациентов, которые находятся в группе высокого риска деминерализации эмали и появления меловидных пятен {3}. Благодаря их относительно низкой стоимости, простоте в использовании, удобному нанесению при помощи кап, показателям безопасности и достаточно короткому времени работы, APF-гели наиболее широко используются для местного фторирования в США {2}.

APF-гели содержат 1,23 процента фторид-ионов (12 300 частей на миллион). Фторид-ион получают из фторида натрия и фторида водорода и подкисляют, добавляя 0,1 моля фосфорной кислоты. Итоговый рН находится в интервале между 3 и 4 {1}.

Keystone APF-гели рекомендуется наносить на зубы при помощи капы с экспозицией от одной до четырех минут за один прием, с интервалами от шести до 12-ти месяцев между приемами. Подробная инструкция по применению, меры предосторожности и состав указаны на каждой упаковке для того, чтобы стоматолог и пациент владели полной информацией при принятии решения об оптимальном курсе лечения. Keystone APF-гели не копируют другие коммерческие бренды – ни в составе, ни в терапевтических показаниях, так как они (равно как и другие препараты для предотвращения кариеса) имеют заслуженную репутацию во всем мире, которая поддерживается значительным числом клинических исследований, проводимых на протяжении вот уже 40 лет, а также тем, что они одобряются и поддерживаются хорошо известными профессиональными организациями, например, ADA (Американская ассоциация стоматологов), AAPD (Американская академия детской стоматологии), AGD (Академия общей стоматологии), а также CDC (Центр по контролю и профилактике заболеваний).

Применение

Оценить влияние протравливающего геля с содержанием серебра на когезионную прочность границ «дентин – пломба» и «эмаль – пломба» в зубах с низкой кариесрезистентностью твердых тканей у лиц зрелого возраста.

Материалы и методы исследования

Практическое применение фтористого геля довольно просто. Специалист, проводящий процедуру, заполняет капу гелем на 1/3 (~10 г продукта); вводит капу в ротовую полость пациента; просит пациента сомкнуть зубы на время от одной до четырех минут; выводит капу из полости рта; просит пациента сплюнуть излишки геля. Рекомендуемая частота проведения процедуры (которая безопасна для пациента с точки зрения воздействия фторида на организм) – два раза в год. Не существует определения безопасной дозы фторида для среднестатистического взрослого человека, однако Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сделала следующее заявление: «потребление взрослым человеком более 5 мг фторида в день из всех источников, вероятно, представляет значительный риск развития флюороза костей {6}». В среднем, взрослые потребляют 2,2-4,1 мг фторида в день, поэтому, если пациент случайно проглотит все 10 граммов геля при его нанесении (что крайне маловероятно), это приведет к увеличению ежедневного приема фторида на 12,3 мг {7}. Поскольку процедуры рекомендуется проводить два раза в год, воздействие значительной дозы фторида нивелируется большими интервалами между ними. Однако индивидуальная чувствительность к фторидам, поступающим с пищей, окружающей средой, экологическими загрязнениями и т.д., может сильно отличаться.

Подготовленные полости в зубах обеих групп пломбировали текучим композитом «Aeliteflo™», пакуемыми композитами «Aelite All-Purpose Body™» и «Aelite Aesthetic Enamel™» с применением адгезивных систем IV поколения «All-Bond 3™» и V поколения «Sealbond Ultima™». Постбондинг поверхности пломб и зубной эмали производили гелями тех же типов, что использовались при пломбировании контрольной группы и группы наблюдения, и герметиком «Fortify™»2.

Образцы для металлографических исследований толщиной 1 мм вырезали из середины коронковой части зуба перпендикулярно главной оси зуба (рис. 1). Поверхности образцов механически полировали, после чего поврежденный слой стравливали в концентрированной H3PO4 в течение 2–5 мин. Микроструктуру дентина и эмали вблизи границ с пломбой изучали на металлографическом микроскопе при увеличении х500.

Механизм действия

В европейских странах продукты с фторидом натрия, которые включают в себя APF-гели, были классифицированы как медицинские приборы на основании постановления Высшего административного суда земли Северный Рейн-Вестфалия, Германия, 19/05/2010 –13 A 156/06. Данное решение определяется тем, что стоматологические продукты с фторидом натрия для местного применения являются не лекарственными препаратами, а скорее медицинскими приборами, поскольку их основной эффект достигается не в результате фармакологического процесса {69}.

«Механизм действия, приводящий к снижению кариеса, основан скорее на химической реакции, а не фармакологической в привычном смысле этого слова. Взаимодействие между фторид-ионами и зубной эмалью (происходящее в момент нанесения препаратов на поверхность зуба) является химической реакцией, которая не может быть отнесена к фармакологическому воздействию, в связи с недостатком рецепторных признаков у зубной эмали. Эта химическая реакция, которая происходит локально на поверхности зуба, приводит к реминерализации эмали, и, таким образом, снижает деминерализацию. Реминерализация происходит путем замены существующих гидроксид-ионов в зубной эмали на фторид-ионы» {69}. Если расширить эту мысль, «бактерии, которые вызывают кариес, производят кислоту в результате ферментации углеводов. Эта кислота может растворить карбонизированный гидроксиапатитный минерал зубов, что и называется процессом «деминерализации». Включение фторидов в кристаллы апатита снижает его растворение, происходящее во время воздействия кислоты» {8,9}.

Риск/меры предосторожности

Хотя APF-гели местного применения отнесены ко второму классу медицинских приборов в Европе, который не подвергается такому жесткому контролю, как другие лекарственные средства, их использование не лишено риска. «После проведения процедуры во рту остается и может быть проглочено пациентом различное количество фторида, что может привести к увеличению уровня фтора в плазме... Во время покрытия APF-гелем при помощи аппликаторов (без капы) 47% фторида может остаться в полости рта ребенка (и, скорее всего, будет проглочено). Тем не менее, использование кап с прокладкой из пенопласта, слюноотсоса во время лечения и сплевывания остатков в течение минуты снижает количество остаточного фторида до 8%. Если применение фтористого геля проводится согласно данным рекомендациям, то риск побочных эффектов объективно крайне мал. Тем не менее, вероятность чрезмерного попадания фтора в организм следует иметь в виду, когда гели применяются у детей» {2}. «Особую обеспокоенность вызывают объемы фторида, проглоченного маленькими детьми с формирующимися зубами, подверженными риску флюороза зубов... Цель профессионального фторирования – воздействие на зубную эмаль местно, а не путем систематического приема фторида внутрь... Многие факторы могут повлиять на количество остаточного и, следовательно, заглатываемого фторида (например, тип капы, отсасывающие устройства, тип фторидсодержащего продукта, сплевывание излишков и т.д.)»... Кроме того, «дети и взрослые иногда жалуются на тошноту и рвоту после местного применения фторида» {4}.

По этим причинам, фторидсодержащие продукты Keystone APF могут приобрести только стоматологи, которые будут использовать их для лечения пациентов под контролем в условиях стоматологического кабинета. Меры предосторожности и подробные инструкции, касающиеся надлежащего использования (в соответствии с вышеуказанными рекомендациями), можно найти в инструкциях в упаковке продуктов Keystone. Риски, связанные с применением Keystone APF-геля, меры по их минимизации и рекомендации по этому поводу приведены в приложении «Оценка риска».

Эффективность данных

Несколько контролируемых клинических исследований, проведенных в 1960-х и 1970-х гг., показали эффективность 1,23-процентных растворов и гелей APF в снижении кариеса. Ниже кратко описаны результаты этих исследований.

Контролируемое исследование 115 детей (от 8 до 11 лет), которые проходили процедуру фторирования 1,23-процентным APF раствором раз в год, показало, что они имели приблизительно на 70 процентов меньше кариозных поверхностей, чем 113 детей, которые не проходили процедуру. Этот эффект наблюдался после одного и двух лет лечения {62}. Другое контролируемое исследование 195 детей (от 8 до 11 лет), которые в течение двух лет ежегодно проходили процедуру местного фторирования раствором APF, показало, они имели примерно на 50 процентов меньше кариозных поверхностей, чем 197 детей, которые не проходили процедуру {63}. Кроме того, эффективность APF в снижении кариеса была выше у детей с плохой гигиеной полости рта, чем у детей с хорошей гигиеной. В обоих этих исследованиях дети пили воду, содержащую 0,1 частей на миллион фторида.

В 1968 году Картрайт с соавторами провел контролируемое двойное слепое исследование, изучавшее кариес-статический эффект 1,23-процентного раствора APF у 172 детей-сирот (от 6 до 19 лет), проживавших в детском доме в местности с нефторированной водой. Это исследование изучило разницу в индексе кариозных, удаленных или пломбированных зубов (КУП) до и после лечения. В APF-группе наблюдалось сокращение КУП примерно на 45 процентов {64}.

Брайан и Уильямс провели исследование 287 детей в возрасте от 8 до 11 лет, которые жили в местности с нефторированной водой и у которых было обнаружено 45-процентное снижение индекса КУП через год после однократного применения APF-геля {65}. Последующее исследование, проведенное на 208 детях из первоначальных 287, показало, что вторичное применение APF через год закрепило кариес-статический эффект {66}. Данное исследование не обнаружило зависимости между эффективностью геля APF и состоянием гигиены полости рта у детей.

Исследование Горовиц и Дойл было посвящено кариес-статическому эффекту раствора APF для местного применения у 1105 гавайских детей, которые имели минимальный доступ к фторированной воде {67}. Это исследование показало, что после трех лет общее снижение индекса КУП составило от 24 процентов (у детей, проходящих лечение раз в год) до 41 процента (у детей, проходящих лечение раз в полгода). Последующее исследование показало, что положительный эффект сохранялся у этих детей через три года после прекращения лечения {68}.

Существует много дополнительной клинической информации, подтверждающей эффективность APF-геля, которая была опубликована и легко доступна в Интернете. Однако большинство клинических исследований эффективности фторида были проведены в 1960-х, 70-х и 80-х годах. Несколько обзоров фторидов местного применения, в том числе проведенный Сеппой в 1989 году, выявили необходимость применения фторида вследствие его способности снижать растворение и повышать реминерализацию эмали зубов {4}. Сегодня многие врачи с готовностью применяют APF-гель в качестве проверенного средства для профилактики кариеса. Однако вместо того, чтобы сосредоточиться на эффективности продукта, большинство современных клинических исследований сравнивают различные фториды для местного применения {2}, усвоение фторида {5}, определяющее необходимость повторного применения {2}, способы снижения фторида, попадающего внутрь {5}, включая поиск путей совершенствования техники нанесения.

Обзор состава

Основной активный ингредиент в геле APF – диссоциированный фторид-ион, полученный из фторида натрия и фторида водорода, который окислен путем добавления фосфорной кислоты. Некоторые виды APF, такие как APF-гели компании Keystone Industries, обладают свойством тиксотропности. Это означает, что они становятся более текучими, когда капа надевается на зубы под давлением, а затем снова принимает форму геля, как только капа зафиксирована. Главная функция тиксотропности – предотвращение затекания материала в гортань пациента. Отношение фторида водорода и фторида натрия сбалансировано таким образом, что конечный фторид составляет 1,23% от готового продукта.

Фторид натрия (CAS № 7681-49-4) представляет собой твердое вещество от бесцветного до белого цвета, умеренно растворимое в воде. Данных об общем годовом потреблении или производстве фторида натрия во всем мире нет, однако известно, что он используется во фторировании питьевой воды, в качестве консерванта древесины, а также при производстве стекла {10}.

При комнатной температуре фторид водорода (CAS № 7664-39-3) представляет собой бесцветную, острую, едкую жидкость. Она хорошо растворима во многих органических растворителях и воде. Фторид водорода является важным промышленным соединением. Его приблизительное годовое потребление превышает 1 миллион тонн {10} {11} {12}.

Фосфорная кислота является распространенной кислотой, используемой в пищевой и медицинской промышленности для контроля/регулирования рН. Хотя она может представлять угрозу для здоровья в концентрированных формах, содержание фосфорной кислоты в гелях APF составляет менее 2% от всего состава, что значительно ниже безопасного уровня. В базе данных FDA нет никаких свидетельств того, что фосфорная кислота может представлять опасность для общества, пока она используется в небольших количествах {70}. Из-за небольшого процента фосфорной кислоты в составе и разбавления ее другими многочисленными ингредиентами она не должна представлять никаких рисков для пациента.

Магния алюмосиликат (сукновальная глина) представляет собой порошкообразный со-загустевающий агент, используемый для уменьшения липкости, разделения фаз, отвода воды и масла в средствах по уходу за полостью рта. Он также используется в многочисленных безрецептурных лекарственных средствах в качестве местного препарата для лечения угревой сыпи. Однако основная его функция в APF-гелях – функция загустителя {71}. Из-за своей низкой токсичности он давно используется как безопасный компонент в различных косметических, фармацевтических и контактирующих с пищей продуктах {72}.

Ксилит – многоатомный спирт, одобренный для использования во многих широко распространенных продуктах, включая хлебобулочные изделия без сахара, конфеты, средства для гигиены полости рта и жевательную резинку. Он включен в монографию FDA «Все, что добавляют в пищу в Соединенных Штатах» {73}.

Остальные неактивные ингредиенты (натрия сахарин [подсластитель], бензоат натрия [консервант], диоксид титана [добавка], лимонная кислота [буфер], ксантановая камедь [эмульгатор], полисорбат [эмульгатор]) имеют долгую историю безопасного использования в пищевой и фармацевтической промышленности. Каждый из этих ингредиентов составляет не более 0,80% от общего продукта. Наконец, APF-гели выпускаются в многочисленных вариантах вкусов и цветов. Все красители соответствуют нормам FD&C или D&C и составляют крайне малую долю от общей массы продукта. Кроме того, усилители вкуса относятся к пищевым, а для достижения желаемого эффекта они добавляются к продукту в очень небольшом количестве.

Другие источники выделения фтора

Все организмы получают то или иное количество фтора из природных и/или антропогенных источников. Фториды выбрасываются в окружающую среду естественным путем в результате выветривания и диссоциации минералов. С другой стороны, они также могут высвобождаться в ходе техногенных процессов, таких как сжигание угля, промышленных процессов и удобрения {7}. Практически все продукты питания содержат остатки фторидов из-за их присутствия в большинстве типов почвы {17} {7}.

Тем не менее, фториды могут существовать в газообразной и аэрозольной формах, а также в связанной форме в соленой/пресной воде {13} {14} {15} {16}. Фторид может оказывать как положительный, так и отрицательный эффект на здоровье человека с узким диапазоном между усваиваемым количеством.

Средства для чистки зубов, которые продаются во многих странах, обычно содержат фторид в концентрациях от 1000 до 1500 мкг/г {18} {19} {20}. Стоматологические продукты, такие как зубная паста, жидкость для полоскания рта и добавки с фторидом считаются важными источниками фторида. Ополаскиватели для ежедневного домашнего использования, как правило, содержат от 230 до 500 мг фторида на литр {19} {18} {21}.

Токсичность фторида

Взаимосвязь между потреблением фторированной питьевой воды и заболеваемостью или смертностью от рака была рассмотрена во многих эпидемиологических исследованиях, проведенных по всему миру. Убедительных доказательств связи между потреблением фторируемой питьевой воды и повышенной заболеваемостью и смертностью от рака приведено не было{50} {51}.

Фторид, как известно, оказывает как положительное, так и отрицательное воздействие на зубную эмаль. Распространение кариеса обратно пропорционально концентрации фтора в питьевой воде. Кроме того, распространение флюороза сильно зависит от концентрации фторида, от положительного соотношения доза – реакция {52} {53}.

Случаи флюороза скелета, связанные с потреблением питьевой воды с повышенным содержанием фторида, продолжают регистрироваться {50}. К факторам, играющим значительную роль в развитии этой болезни, относятся: статус питания и диеты, климат (с точки зрения потребления жидкости), сопутствующее воздействие других веществ и потребление фторида из источников, кроме питьевой воды {54} {55) {56}.

Данные из нескольких экологических исследований указывают на наличие связи между потреблением фторированной воды и переломами бедра {57}. Однако другие источники, в том числе аналитические эпидемиологические исследования, не подтвердили этот вывод. В некоторых случаях наблюдается положительный эффект от применения фторида при переломах {58} {59} {60}.

Кинетика и метаболизм

Фторид быстро распространяется через большой круг кровообращения по внутриклеточной и внеклеточной жидкости тканей. Однако в организме человека и лабораторных животных примерно 99% всего фторида депонируется в костях и зубах {25} {26}. В зубах и тканях скелета фторид встраивается в кристаллическую решетку {27} {28} {33}. Фторид присутствует в органах, тканях и жидкостях тела. Концентрации фтора в крови жителей США, употребляющих фторированную питьевую воду, колеблется в диапазоне от 20 до 60 мкг/литр {29}. Средний уровень в плазме 127 испытуемых, получавших 5,03 мг фторида/литр с питьевой водой, был 106 ± 76 (SD) мкг/литр {30}. Сыворотка и плазма содержат практически одинаковое количество фторида {31} {32}. Содержание фторида в твердых тканях, как правило, наиболее высоко в костях, дентине и эмали. Концентрация фторида в костях зависит от возраста, пола человека, вида и конкретной части кости. Считается, что она отражает результат длительного воздействия фтора на организм {7}. Фторид выводится из организма преимущественно с мочой {7}. У детей около 80-90% дозы фторида усваивается; у взрослых соответствующий показатель составляет около 60% {22}.

Кинетика и метаболизм

Такие воздействия на скелет, как замедление минерализации и формирования костей, задержка заживления переломов, уменьшение объема кости и синтеза коллагена были обнаружены в различных исследованиях, в которых крысы получали фторид перорально в течение 3-5 недель {36} {37} {38}. В исследованиях со среднесрочной перспективой у мышей, которые получали фторид с питьевой водой (больше 4,5 мг/кг массы тела в день) в течение 6 месяцев, наблюдались альтернативное ремоделирование костной ткани, мегалоцитоз печени, нефроз, минерализация миокарда, некроз и/или дегенерации семенных канальцев яичек {39}.

В комплексном биотесте на канцерогенность, в котором группы самцов и самок крыс F344/N и мышей B6C3F1, получавших питьевую воду с содержанием фторида до 79 мг/л в виде фторида натрия в течение 2 лет, не было выявлено статистически значимого увеличения частоты появления какой-либо опухоли в любой из открытых групп {39}. Наблюдался статистически значимый тренд к увеличению заболеваемости остеосаркомой у самцов крыс по мере возрастания потребления фторида. Однако эти случаи отмечались в пределах исторического контроля {39}.

Еще один двухлетний биотест на канцерогенность с участием крыс Sprague-Dawley, получавших до 11,3 мг фторида на килограмм массы тела в сутки с пищей, также не обнаружил статистически значимого увеличения числа случаев остеосаркомы или других опухолей {39} {40}.

В целом, фторид не обладает мутагенными свойствами в прокариотических клетках. Хотя фторид влиял на увеличение частоты мутаций в определенных локусах в выращенных клетках лимфомы мыши и лимфобластоидных клеток человека, эти мутации, вероятно, объясняются хромосомным поражением, а не точечными мутациями {41} {42} {39} {43} {44}. Фторид проявил кластогенные свойства в различных типах клеток. Механизм кластогенности был обусловлен эффектом фторида при синтезе белков, участвующих в синтезе и/или репарации ДНК, а не прямого взаимодействия фтора и ДНК {46}.

Репродуктивные последствия или последствия для развития не наблюдались в последних исследованиях, в которых лабораторные животные получали фторид с питьевой водой. Тем не менее, были зарегистрированы гистопатологические изменения в репродуктивных органах самцов кролика, которым вводили (орально) 4,5 мг фторида на килограмм массы тела в сутки в течение 18-29 месяцев; мышей-самцов, которым вводили (орально) более 4,5 мг фторида на килограмм массы тела в день в течение 30 дней; и самок кроликов, которым вводили подкожно более 10 мг фторида на килограмм массы тела в день в течение 100 дней {47} {48} {49}.

Резюме

Фтористый кислотный гель производства Keystone Industries безопасен для пациента и эффективен в профилактике кариеса при использовании согласно подробным инструкциям под наблюдением стоматолога. Хотя фторид может быть потенциально токсичным для человека при чрезмерном потреблении, при применении в малых дозах он обладает положительным эффектом. В силу того, что борьба с кариесом имеет физиологическое значение, многие регулирующие органы и профессиональные стоматологические/ медицинские организации расценивают фториды как необходимый ее элемент. Фторид в питьевой воде доказал свою эффективность в предотвращении кариеса, однако его нужно рассматривать в качестве дополнительного средства по уходу за полостью рта. Ежедневная чистка зубов фтористой пастой, посещение стоматолога 2 раза в год для профессиональной чистки и процедуры фторирования гелем APF играют важную роль в комплексной программе по уходу за полостью рта.

Хотя сегодня существуют многие достойные альтернативные варианты фторирования зубов, стоматологи продолжают использовать APF-гели чаще всего из-за низкой стоимости, удобства в работе, комфорта для пациента, показателям безопасности и проверенному результату.

Библиография:

  1. Фторид для местного применения, используемый в стоматологическом кабинете. The Journal of the American Dental Association. 1 апреля 2002 г., вып. 133, № 4. 502-503.
  2. Б. Огард, Л. Сеппа, Г. Ролла. Профессиональное использование фторида для местного применения – клиническая эффективность и механизм действия. ADR 8 (2): 190-201, июль 1994 г.
  3. К. Вани, В. Рао. Деминерализация эмали – Orthodontic CyberJournal, май 2011 г.
  4. Л. Сеппа. Фториды местного применения. Proc Finn Dent Soc. 1989; 85(6): 445-56.
  5. Е.Дж. Лекомт. Клиническое использование препаратов со фторидом для местного применения: риски, преимущества и рекомендации. Университет Флориды, Колледж стоматологии, кафедра ортодонтии. J. Hillis Miller Health Center. Вып. 66, № 5 1066-1071, май 1987 г.
  6. Г. Витфорд (1996) Метаболизм и токсичность фторида. Второе исправленное издание, Базель, Каргер, 156 стр. (монографии по полости рта, том 16).
  7. Фториды. Критерии состояния окружающей среды 227. Всемирная организация здравоохранения. Международная программа по химической безопасности. Женева, 2002 г. http://www.inchem.org/documents/ehc/ehc/ehc227.htm
  8. [Как цитируется в 1] К.Х. Баррелл, Дж.Т. Чан. Системные фториды и фториды для местного применения. В: Ciancio SG, изд. ADA Руководство по стоматологическому лечению. 2-е изд. Чикаго: ADA Publishing; 2000: 230-41.
  9. [Как цитируется в 1] Дж.Х. Фэверстоун. Наука и практика профилактики кариеса. JADA 2000; 131: 887-99.
  10. [Как цитируется в 7] О. Ноймюллер (1981) Römpps Chemie Lexikon, 8 изд. Том 2. Штутгарт, Franck’sch Verlagshandlung.
  11. [Как цитируется в 7] Р. Уэаст (1986) CRC Справочник по химии и физике, 1985-1986. Бока-Ратон, штат Флорида, CRC Press.
  12. [Как цитируется в 7] М. Апфал и С. Дойл (1990) Медицинское применение гидрофильной плавиковой кислоты. J Occup Med, 32: 726-731.
  13. [Как цитируется в 7] ATSDR (1993) Токсикологический профайл для фторидов, фтористого водорода и фтора. Атланта, Джорджия, Департамент здравоохранения и социальных служб США, Агентство по токсическим веществам и регистрации заболеваний (TP-91/17).
  14. [Как цитируется в 7] С. Сидху (1979) Уровень фторида в воздухе, растительности и почве в непосредственной близости от фосфорного завода. J Air Pollut Control Assoc, 29: 1069-1072.
  15. [Как цитируется в 7] П.С. Лоу и Х. Блум (1988) Атмосферное осаждение фторида в нижней части долины Тамар, Тасмания. Atmos Environ, 22 (9): 2049-2056.
  16. [Как цитируется в 7] Министерство здравоохранения Канады (1993). Закон Канады об охране окружающей среды. Сопроводительный список приоритетных веществ. Разделы, связанные с воздействием неорганических фторидов на здоровье. Подготовлено Отделом приоритетных веществ, Управление по состоянию окружающей среды, Министерство здравоохранения Канады, Оттава, Онтарио (не опубликовано).
  17. [Как цитируется в 7] А. Дэвисон (1983) Поглощение, перенос и накопление почвенных и воздушных фторидов растительностью. В: Дж. Шуп, Х. Петерсон, Н. Леон, ред. Фториды: воздействие на растительность, животных и человека. Солт-Лейк-Сити, штат Юта, Paragon Press, стр. 61-82.
  18. [Как цитируется в 7] Дж. Уитфорд (1987) Фторид в стоматологических продуктах: соображения безопасности. J Dent Res, 66: 1056-1060.
  19. [Как цитируется в 7] В. Слуф, Х. Эренс, Дж. Джанус и Дж. Рос (1989) Комплексный нормативный документ: фториды. Билтховен, Национальный институт здравоохранения и охраны окружающей среды (отчет № 758474010).
  20. [Как цитируется в 7] Е. Ньюбрун (1992) Существующие правила и рекомендации, касающиеся фторирования воды, добавки с фторидом и агентов фторида для местного применения. J Dent Res, 71: 1255-1265.
  21. [Как цитируется в 7] Х. Град (1990) Фториды: старые и новые перспективы. Univ Toronto Dent J, 3: 27-31.
  22. [Как цитируется в 7] Дж. Экстранд, М. Эрнебо, Л. Бореус (1978) Биодоступность фторида после внутривенного и перорального введения: значение почечного очищения и выделения мочи. Clin Pharmacol Ther, 23: 329-371.
  23. [Как цитируется в 7] С.Дж. Спак, Дж. Экстранд, Д. Зильберштейн (1982) Биодоступность фторида, добавленного к смеси для детского питания и молоку. Caries Res, 16: 249-256.
  24. [Как цитируется в 7] М. Макивор (1990) Острое отравление фторидом: патофизиология и лечение. Drug Saf, 5: 79-85.
  25. [Как цитируется в 7] Д.Р. Тэйвз (1968) Электрофоретическая подвижность фторида в сыворотке крови. Nature, 220: 582-583.
  26. [Как цитируется в 7] Дж. Экстранд, И. Эрикссон, С. Розелл (1977а) Отсутствие белково-связанного фторида в крови человека. Arch Oral Biol, 22: 229-232.
  27. [Как цитируется в 7] Л. Камински, М. Махони, Дж. Лич, Дж. Мелиус и М. Миллер (1990) Фторид: Преимущества и риски воздействия. Crit Rev Oral Biol Med, 1: 261-281.
  28. [Как цитируется в 7] М. Гамильтон (1992) Фторирование воды: оценка риска. J Environ Health, 54: 27-32.
  29. [Как цитируется в 7] Е. Кисса (1987) Определение неорганического фторида в крови с помощью фторид-ион-селективного электрода. Clin Chem, 33: 253-255.
  30. [Как цитируется в 7] И. Ли, С.К. Лян, Б.П. Кац, Е.Дж, Бризендин, и Г.К. Стуки (1995) Длительное воздействие фторидов в питьевой воде и частота сестринского хроматидного обмена в лимфоцитах крови человека. J Dent Res, 74: 1468-1474.
  31. [Как цитируется в 7] В. Гай, Д. Тейвз и В. Брей (1976) Органические составляющие фторида в плазме крови человека: распространенность и характеристика. Am Chem Soc Symp Ser, 28: 117-134.
  32. [Как цитируется в 7] К. Коно, И. Йошида, Х. Ямагата, И. Танимура, И. Такеда, А. Харада и К. Дои (1986) Фторидное очищение в стареющей почке. Исследования фторида 1985. Stud Environ Sci, 27: 407-414.
  33. [Как цитируется в 7], ВОЗ (1994) Фториды и здоровье полости рта. Доклад Комитета экспертов ВОЗ по состоянию здоровья полости рта и использованию фторида. Женева, Всемирная организация здравоохранения (Серия технических докладов ВОЗ 846).
  34. [Как цитируется в 7] Дж. Уэверелл, Д. Дойч, С. Робинсон и А. Хэллсворт (1977) Усвоение фторида эмалью на протяжении всей жизни зуба. Caries Res, 11: 85-115.
  35. [Как цитируется в 7] Р. Шамшула, Е. Шугар, Х. Агус, П. Ан и К. Тот (1982) Содержание фторида в зубной эмали человека в контексте содержания фторида в окружающей среде. Aust Dent J, 27: 243-247.
  36. [Как цитируется в 7] Дж. Харрисон, А. Хитчман, С. Хассани, А. Хитчман и С. Там (1984) Влияние диеты на токсичность фторида у растущих крыс. Can J Physiol Pharmacol, 62: 259-265.
  37. [Как цитируется в 7] Р. Тернер, Р. Фрэнсис, Д. Браун, Дж. Гаранд, К. Хэннон и Н. Белл (1989) Влияние фторида на кости и гистоморфометрию имплантата в растущих крысах. J Bone Miner Res, 4: 477-484.
  38. [Как цитируется в 7] Б. Услу (1983) Влияние фтора на синтез коллагена у крыс. Res Exp Med, 182: 7-12. [Как цитируется в 7] NTP (1990) Исследования по токсикологии и канцерогенезу фторида натрия (CAS № 7681-49-4) у крыс F344/N и мышей B6C3F1 (исследования питьевой воды). Research Triangle Park, Северная Каролина, Департамент здравоохранения и социальных служб США, служба общественного здравоохранения, Национальный институт здравоохранения, Национальная токсикологическая программа (NTP TR 393).
  39. [Как цитируется в 7] Дж. Маурер, М. Чен, Б. Бойзен и Р. Андерсон (1990) Двухлетнее исследование канцерогенности фторида натрия у крыс. J Natl Cancer Inst, 82: 1118-1126.
  40. [Как цитируется в 7] И. Ли, А. Данипейс, Г. Стуки (1987а) Отсутствие мутагенной или антимутагенной деятельности фторида в пробах теста Эймса. Mutat Res, 190: 229-236.
  41. [Как цитируется в 7] С. Тонг, С. Маккуин, С. Вед Брат и Г. Уильямс (1988) Отсутствие генотоксичности фторида натрия в ряде клеточных тестов. Cell Biol Toxicol, 4: 173-186.
  42. [Как цитируется в 7] Дж. Коул, В. Мюриел и Б. Бриджес (1986) Мутагенность фторида натрия с L5178Y [дикого типа и ТЗ +/- (3.7.2C)] клетки лимфомы мыши. Мутагенез, 1: 157-167.
  43. [Как цитируется в 7] В. Каспари, Р. Лангенбах, Б. Пенман, С. Креспи, Б. Мир и А. Митчелл (1988) Мутагенная активность выбранных соединений в анализе по локусу тимидинкиназы: клетки грызуна против клеток человека. Mutat Res, 196: 61-81.
  44. [Как цитируется в 7] С. Креспи, Г. Сейксас, Т. Тернер, Б. Пенман (1990) Фторид натрия является наименее эффективным мутагеном клеток человека в низких концентрациях. Environ Mol Mutagen, 15: 71-77.
  45. [Как цитируется в 7] С. Бэйл и М. Мэтью (1987) Анализ хромосомных аномалий в анафазе-телофазе, вызванный фторидом натрия in vitro. Cytologia, 52: 889-893.
  46. [Как цитируется в 7] Н. Чиной, Е. Секейра и M. Нараяма (1991) Влияние витамина С и кальция на обратимость фторид-индуцированных изменений в сперматозоидах кроликов. Fluoride, 24: 29-39.
  47. [Как цитируется в 7] Н.Дж. Чиной и А. Шарма (1998) Мелиорация токсичности фторида витаминами Е и D в репродуктивной функции самцов мышей. Fluoride, 31: 203-216.
  48. [Как цитируется в 7] С. Сушила и А. Кумар (1991) Исследование влияния высоких концентраций фторида на репродуктивные органы самцов с помощью световой и сканирующей электронной микроскопии. J Reprod Fertil, 92: 353-360.
  49. [Как цитируется в 7] Министерство здравоохранения и социального обеспечения США (1991) Обзор фторида. Преимущества и риски. Доклад Специального подкомитета по фториду Комитета по координации состояния окружающей среды и связанных с ней программ. Вашингтон, округ Колумбия, Департамент здравоохранения и социальных служб США, служба общественного здравоохранения.
  50. [Как цитируется в 7] Б. Берт (1992) Изменение структуры системного потребления фторида. J Dent Res, 71: 1228-1237.
  51. [Как цитируется в 7] О. Феерсков, Ф. Манджи, В. Бэлум и И.Й. Мёллер (1988) Стоматологический флюороз – пособие для медицинских работников. Копенгаген, Мунксгаард, 123 стр.
  52. [Как цитируется в 7] О. Феерсков, В. Бэлум и А. Ричардс (1996) Эффект дозы флюороза. В: О. Феерсков, Дж. Экстранд и Б.А. Берт, ред. Fluoride in dentistry, 2-е изд. Копенгаген, Мунксгаард, стр. 153-166.
  53. [Как цитируется в 7] Джэксон WPU (1962) Дальнейшие наблюдения над заболеванием костей Кенхардта и его отношением к флюорозу. С Afr Med J, 36: 932-936.
  54. [Как цитируется в 7] Кришнамачари KAVR (1976) Дальнейшие наблюдения над синдромом наружного отклонения голени в Южной Индии. Ind J Med Res, 64: 284-291.
  55. [В цитируется в 7] Кришнамачари KAVR и К. Кришнасвами (1973) Наружное отклонение голени и остеопороз в области эндемического флюороза. Lancet, 2: 887-889.
  56. [Как цитируется в 7] М.Р. Карагас, Дж.А. Барон, Дж.А. Барретт и С.Дж. Якобсен (1996) Типы переломов в США среди пожилых: влияние географического положения и фторида. Ann Epidemiol, 6: 209-216.
  57. [Как цитируется в 7] Дж. Маданс, Дж. Кляйнман и Дж. Корнони-Хантли (1983) Связь между переломом бедра и фторированием воды: анализ национальных данных. Am J Public Health, 73: 296-298.
  58. [Как цитируется в 7] О. Симонен и О. Лайтинен (1985) Предотвращает ли фторирование питьевой воды хрупкость костей и остеопороз? Lancet, 2: 432-434.
  59. [Как цитируется в 7] И. Арнала, Е. Алгава, Р. Кививуар, П. Кауранен (1986) Перелом бедра, не связанный с фторированием. Acta Orthop Scand, 57: 344-346.
  60. [Как цитируется в 7] И. Ли, С. Лян, С.В. Слеменда, Р. Цзи, С. Сан, Дж. Цао, С. Эмсли, Ф. Ма, И. Ву, П. Ин, И. Чжан, С. Гао, В. Чжан, Б. Кац, С. Ню, С. Цао и С. Джонстон (2001) Влияние длительного воздействия фторида в питьевой воде на риск перелома костей. J Bone Miner Res, 16(5): 932-939.
  61. [Как цитируется в 1] В.Д. Веллок, Ф. Брудевольд. Исследование окисленного раствора фторида, II: кариес, кариес-статическое действие разового ежегодного местного применения окиси фторида и раствора фосфата – двухлетний опыт. Arch Oral Biol 1963: 8: 179-82 [Medline].
  62. [Как цитируется в 1] В.Д. Веллок, А. Мейтланд, Ф. Брудевольд. Увеличение кариеса, изменение цвета зубов и состояния гигиены полости рта у детей, проходивших разовое ежегодное применение окиси фосфат-фторида и фторида олова. Arch Oral Biol 1965: 10: 453-60 [Medline].
  63. [Как цитируется в 1] Х.В. Картрайт, Р.Л. Линдал, Дж.В. Боуден. Результаты клинических исследований эффективности фторида олова и окиси фосфата как методов уменьшения возбудителей кариеса у детей. J Dent Child 1968; 35 (1): 36-40 [Medline].
  64. [Как цитируется в 1] И.Т. Брайан, Дж.И. Уильямс. Кариес-статическая эффективность фтористого геля, вводимого ежегодно школьникам, I: результаты первого года. J Public Health Dent 1968; 28: 182-5 [Medline].
  65. [Как цитируется в 1] И.Т. Брайан, Дж.И. Уильямс. Кариес-статическая эффективность фтористого геля, вводимого ежегодно школьникам: окончательные результаты. J Public Health Dent 1970; 30: 13-6 [Medline].
  66. [Как цитируется в 1] Х.С. Горовиц, Дж. Дойл. Влияние местного применения окиси фосфата фторида на кариес: результаты трех лет. JADA 1971: 82: 359-65 [Medline].
  67. [Как цитируется в 1] Х.С. Горовиц, М.С. Кау. Накапливаемая защита против кариеса от местного применения окиси фосфата фторида: результаты после 30 и 36 месяцев. J Prev Dent 1974: 1: 22-7 [Medline].
  68. Решение Высшего административного суда земли Северный Рейн-Вестфалия (Германия) 19/05/201 - 13 A 156/06.
Закрыть

Заказать звонок

Нажимая на кнопку ОТПРАВИТЬ, я даю согласие на обработку персональных данных